一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

德国针灸审计分析组的 van Zeijl 近期对脑瘤的（另行）专门设计疗法进行了系统会综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人死于脑瘤，其发疾率仍逐年增长，现有 IIa-c 期和 III 期疾患者的 5 年几率分列 55～80% 和 40～78%，IV 期疾患者的 1 年几率为 35～62%。对于 I-IIIb 期疾患者，治疗仍是疗法的开端，但无论如何改进术式，某种程度使用治疗都不太可能大大提高几率，需为了让专门设计疗法手段。

系统会靶向疗法和免疫疗法已被推测适当，分析者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可动治疗脑瘤的具体 II/III 期针灸飞行测试，以检验（另行）专门设计疗法对一般而言脑瘤的。

专门设计疗法

专门设计疗法的针灸飞行测试主要较为大在较为大于呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年几率 ≤ 50% 的 III 期术后的疾患者，之外针灸飞行测试针对一般而言 II 期疾患者或 IV 期疾患者。疗法手段包含肌肉注射、免疫疗法、诱导、乙型结核病、防 CTLA-4 免疫、防 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 防疾毒（请注意示意图 1）。

示意图 1 脑瘤系统会疗法的蓬勃发展

1． 肌肉注射

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是较为大于特质脑瘤的规范疗法方案，中位猎食为 5.6～11 翌年。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待促使分析。

2． 免疫疗法

免疫疗法是通过诱导疾患者特异特质、增强免疫此番来对防前列腺癌，分析方法期望良好。由于脑瘤是免疫原特质最强的前列腺癌之一，近数十年该领域分析广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被核准用以专门设计疗法，2011 年开始免疫检查点防疾毒迅速兴起，这些免疫疗法有愈来愈高的底物率、较短的无疾猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 诱导

IFNa 疗法晚期脑瘤的效果并未得到推测，FDA 核准 IFNa 用以专门设计疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 飞行测试（RCT），该飞行测试辨识高副起着 IFNa 并不必须该线无复时有发猎食（RFS）和 OS，但该分析的样本量相比之下较较小（n = 280）且分析辨识抗生素疗效较强。之后的 RCTs 和其他分析都未能推测 IFNa 能该线远期无较为大于猎食（DMFS）和 OS。

该抗生素不存在争议的另一个原因就是其严重影响的疗效起着严重影响降低了疾患者的猎食质量。期望分析应致力于识别受益于 IFN 疗法的亚组群体，以不必要无获益群体接受不必要的疗法。现有推测烷基（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型疾患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已顺利进行的一般而言脑瘤专门设计疗法的 III 期针灸飞行测试

1NCT01502696有系统会T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相符合观察特质分析三站OS, RFS, QoL, 疗效完全R顺利进行星期20202NCT01274338有系统会

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹防疾毒

相符合1年高副起着重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

C

顺利进行星期

2018

3

NCT00636168

有系统会

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹防疾毒

相符合

临床实验

三站

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

F

顺利进行星期

2015

4

NCT02506153

有系统会

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母防疾毒

相符合

1 年高副起着重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

R

顺利进行星期

2020

5NCT02362594有系统会

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母防疾毒

相符合

临床实验

三站

OS, RFS

完全

R

顺利进行星期

2023

6

NCT02388906

有系统会

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹防疾毒和临床实验给定纳武防疾毒

相符合

1 年纳武防疾毒和临床实验给定伊匹防疾毒

三站

OS, RFS

完全

C

顺利进行星期

2019

7

NCT01667419

有系统会

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相符合

临床实验

三站

OS, RFS, QoL, 可用特质

完全

C

顺利进行星期

2020

8

NCT01682083

有系统会

III

样本量

852

解决问题

1 年多达艾利尼或曲美替尼

相符合

临床实验

三站

OS, RFS, 可用特质

完全

C

顺利进行星期

2018

备注

R-招募，C-停止使用，F-顺利进行，PEG-烷基化，IFN-诱导，

OS-总猎食，RFS-无复时有发猎食，QoL-猎食疗法

2) 乙型结核病

脑瘤乙型结核病可诱导一般来说的免疫底物以阻止较为大于。脑瘤蛋白表多达都有的具体防原，最理想的乙型结核病是能包含所有具体防原供防原递呈蛋白（APC）识别并诱导前提的免疫此番。早期防原值得注意和诱导的免疫抑制相比之下较较弱，此时乙型结核病可能会愈来愈快地与此相反。

利用内皮蛋白造成的乙型结核病是类似于的个体肌肉注射法，但氢化这些乙型结核病耗时很长，这给同种同义乙型结核病的分析方法留下了空间。既往针灸飞行测试辨识现有的同种同义乙型结核病的欠佳，有些甚至可能会有毒，而内皮乙型结核病期望良好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮树突状蛋白（DC）疗法 III/IV 期术后疾患者，6.4 年中位随访期进行时有 1/3 疾患者无疾猎食且超过 50% 的疾患者存活。

3) 防 CTLA-4 免疫

蛋白疗效 T 蛋白具体防原 4（CTLA-4）是免疫检查点酶防疾毒，CTLA-4 联结 APC 能抑制 T 蛋白功能，进而丧失疾患者自身的免疫底物。伊匹防疾毒可以阻碍 CTLA-4 起着，推动 T 蛋白重置和抑制。针灸医师必须警惕伊匹防疾毒的副起着，最罕见的不良底物包含腹泻、息肉、内分泌系统会副底物（如脑垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹防疾毒显著提高 III-IV 期疾患者中位 OS，28.5% 的疾患者结核疾得到了支配。因此北美药剂管理机构（EMA）于 2011 年核准伊匹防疾毒用以 III 和 IV 期不能动治疗脑瘤疾患者的疗法。现有有数项针灸飞行测试仍在进行，以分析不同副起着伊匹防疾毒针对不同有系统会疾患者的。

4) 防 PD-1 免疫

程序特质死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面的 T 蛋白共抑制酶。但会许多组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后并不必须抑制过份的免疫此番，确保免疫耐受。脑瘤蛋白表多达 PD-L1 并不必须抑制 T 蛋白重置和抑制，防 PD-1 免疫并不必须阻碍这一起着。

相比之下伊匹防疾毒，防 PD-1 免疫的副起着较较少时有发生但疗效相当，主要的副起着包含腹泻、息肉、结核病甚至肝衰竭、内分泌结核疾、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮容上疗效底物。

2015 年 EMA 核准防 PD-1 免疫纳武防疾毒和帕母防疾毒用以疗法不能动治疗的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年末 FDA 核准合组分析方法纳武防疾毒和伊匹防疾毒疗法晚期脑瘤。分析推测纳武防疾毒显著提高 BRAF 野生型疾患者的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项具体针灸飞行测试较为防 PD-1 免疫与防 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及防 PD-1 免疫用以可动治疗晚期脑瘤疾患者的，现有飞行测试仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 防疾毒

约 50% 的脑瘤疾患者不存在 BRAF 突变，突变与光照有关。诱导的苏氨酸趋化表征 BRAF 通过诱导丝裂原重置蛋白趋化表征（MAPK）通道在蛋白抑制中发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 通道下游的色氨酸趋化表征。

分析辨识 BRAF 防疾毒威罗菲尼和多达艾利尼并不必须诱发 III-IV 期 BRAF 突变的疾患者造成极端的此番，但 6～8 翌年后疾患者会消失MRSA和结核疾进展，这种MRSA之外是由于 BRAF 如此一来诱导或 MEK 突变（请注意示意图 2）。

合组分析方法 BRAF 防疾毒和 MEK 防疾毒并不必须该线 PFS 和 OS，降低底物率。罕见的抗生素副底物包含水肿、失眠、脱发、恶心和腹泻，BRAF 防疾毒还能诱发容受到影响，如红肿、光敏、过份比如说，甚至皮容上。

示意图 2 BRAF 防疾毒时有发生MRSA的原理

另行专门设计疗法

另行专门设计疗法不仅能改善实体的预后，还能提高治疗动治疗率和局部支配率，其并不必须通过监测底物和术后生理进行检验，对另行专门设计疗法不此番的疾患者可以改用愈来愈合适的解决问题。一般而言脑瘤的另行专门设计疗法还处在早期阶段，以免疫疗法居多，包含诱导、防 CTLA-4 免疫、防 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 防疾毒、T-VEC，具体针灸飞行测试仍在进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被核准用以疗法晚期脑瘤。T-VEC 并不必须在蛋白中复制并刺激这些蛋白造成粒蛋白-肝蛋白邻接刺激表征（GM-CSF），当这些蛋白甲醇时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）专门设计疗法在晚期脑瘤的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期针灸飞行测试的验证结果，鉴于晚期飞行测试观察到的不良暴力事件严重影响影响疾患者生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的检验。

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总编辑： 汪宇慧