一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

荷兰药理学核算科学研究所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（新的）专用病人来进行了管理系统综述，发表文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临死于前列腺癌，其存活率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年共存率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年共存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，疗程仍是病人的奠基石，但无论如何改进术式，仅仅采用疗程都不太也许进一步提较低共存率，必需借助专用病人手段。

管理系统核酸病人和免疫疗法已被推测有效率，科学研究者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可摘除前列腺癌的特别 II/III 期药理学实验，以风险评估（新的）专用病人对较低风险前列腺癌的。

专用病人

专用病人的药理学实验主要集中都在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，一小药理学实验针对较低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。病人形式除此以外化疗、免疫病人、酪氨酸、狂犬病、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见所示 1）。

所示 1 前列腺癌管理系统病人的发展

1． 化疗

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移持续性前列腺癌的标准病人计划，中都位共存为 5.6～11 年底。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫病人

免疫疗法是通过激活患儿免疫管理系统、增强免疫应答来对防乳腺癌，运用无疑良好。由于前列腺癌是免疫原持续性最强的乳腺癌之一，近数十年该领域科学研究最常， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被首肯使用专用病人，2011 年开始免疫检查点类固醇逐渐崛起，这些免疫疗法有更较低的反应率、更长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 病人末期前列腺癌的效果并未得到推测，FDA 首肯 IFNa 使用专用病人是基于 1995 美国中都南部协作组的一项随机相符合 实验（RCT），该实验辨识较低静脉注射 IFNa 并不无需更长无开刀共存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较小（n = 280）且科学研究辨识药物毒持续性很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能推测 IFNa 能更长远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其更为严重的毒持续性作用更为严重大幅提高了患儿的共存密度。未来科学研究应专注辨认受惠于 IFN 病人的亚组青年人，以可避免无获益青年人接受不必要的病人。现在发现水溶性（IFN-a-2b）也许能更长 IIb/III-N1 期和溃疡同型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已顺利完成的较低风险前列腺癌专用病人的 III 期药理学实验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相符合掩蔽持续性科学研究往南OS, RFS, QoL, 毒持续性状况R顺利完成星期20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹防病毒

相符合1年较低静脉注射整合IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒持续性

状况

C

顺利完成星期

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹防病毒

相符合

低静脉注射

往南

OS, RFS, QoL, 毒持续性

状况

F

顺利完成星期

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母防病毒

相符合

1 年较低静脉注射整合 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒持续性

状况

R

顺利完成星期

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母防病毒

相符合

低静脉注射

往南

OS, RFS

状况

R

顺利完成星期

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹防病毒和低静脉注射比如说纳武防病毒

相符合

1 年纳武防病毒和低静脉注射比如说伊匹防病毒

往南

OS, RFS

状况

C

顺利完成星期

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相符合

低静脉注射

往南

OS, RFS, QoL, 实用持续性

状况

C

顺利完成星期

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理事件

1 年近拉菲尼或曲美替尼

相符合

低静脉注射

往南

OS, RFS, 实用持续性

状况

C

顺利完成星期

2018

备注

R-应征，C-关闭，F-顺利完成，PEG-水溶性化，IFN-酪氨酸，

OS-总共存，RFS-无开刀共存，QoL-共存病人

2) 狂犬病

前列腺癌狂犬病可抑止持续持续性的免疫反应以阻止转移。前列腺癌复合物质解读多种各有不同的特别防原，最理想的狂犬病是能包含所有特别防原供防原递呈复合物质（APC）辨认并抑止充分的免疫应答。中都期防原异质持续性和抑止的免疫抑制相对较弱，此时狂犬病也许更好地发挥作用。

利用免疫复合物质激发的狂犬病是典同型的有意识病人，但制备这些狂犬病耗时很长，这给同种样狂犬病的运用留有了密闭。既往药理学实验辨识现在的同种样狂犬病的欠佳，有些甚至也许有害，而免疫狂犬病无疑良好，2014 年 Wilgenhof 等利用免疫树突状复合物质（DC）病人 III/IV 期术后患儿，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 患儿无病共存且至更少 50% 的患儿存活。

3) 防 CTLA-4 防体

复合物质毒持续性 T 复合物质特别防原 4（CTLA-4）是免疫检查点抗原类固醇，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 复合物质功能，进而削弱患儿自身的免疫反应。伊匹防病毒可以阻断 CTLA-4 作用，作出贡献 T 复合物质再继续生和增殖。药理学医师无需担忧伊匹防病毒的副作用，最类似于的不好反应除此以外腹泻、胃炎、生理管理系统副反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲乏。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 均辨识伊匹防病毒突出提较低 III-IV 期患儿中都位 OS，28.5% 的患儿传染病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹防病毒使用 III 和 IV 期不可摘除前列腺癌患儿的病人。现在有数项药理学实验仍在来进行，以科学研究各有不同静脉注射伊匹防病毒针对各有不同仍须患儿的。

4) 防 PD-1 防体

比如说临被害复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是复合物质表面的 T 复合物质共抑制抗原。正常组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并不无需抑制可能会的免疫应答，维持免疫耐受。前列腺癌复合物质解读 PD-L1 并不无需抑制 T 复合物质再继续生和增殖，防 PD-1 防体并不无需阻断这一作用。

相比伊匹防病毒，防 PD-1 防体的副作用较更少愈演愈烈但毒持续性相当，主要的副作用除此以外腹泻、胃炎、肝炎甚至肝衰竭、生理传染病、肾炎、预后减退以及肿胀、瘙痒症等肌肤毒持续性反应。

2015 年 EMA 首肯防 PD-1 防体纳武防病毒和帕母防病毒使用病人不可摘除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，月初 FDA 首肯重新组建运用纳武防病毒和伊匹防病毒病人末期前列腺癌。科学研究推测纳武防病毒突出提较低 BRAF 野生同型患儿的 OS 和 PFS，随后工程技术筹划了数项特别药理学实验比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体使用可摘除末期前列腺癌患儿的，现在实验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的前列腺癌患儿存在 BRAF 特异性，特异性与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原再继续生复合物激酶（MAPK）移动式在复合物质增殖中都发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸激酶。

科学研究辨识 BRAF 类固醇威罗菲尼和近拉菲尼并不无需肇因 III-IV 期 BRAF 特异性的患儿激发强烈的应答，但 6～8 年底后患儿会显现MRSA和传染病进展，这种MRSA一小是由于 BRAF 再继续激活或 MEK 特异性（参见所示 2）。

重新组建运用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并不无需更长 PFS 和 OS，缩减反应率。类似于的药物副反应除此以外关节痛、疲乏、脱发、恶心和腹泻，BRAF 类固醇还能肇因肤损害，如肿胀、光敏、可能会射影，甚至肌肤。

所示 2 BRAF 类固醇愈演愈烈MRSA的基本原理

新的专用病人

新的专用病人不仅能强化本体的预后，还能提较低疗程摘除率和均匀分布控制率，其并不无需通过监测反应和术后组织学来进行风险评估，对新的专用病人不应答的患儿可以改用更合适的处理事件。较低风险前列腺癌的新的专用病人还处在中都期阶段，以免疫病人为主，除此以外酪氨酸、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，特别药理学实验仍在来进行中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯使用病人末期前列腺癌。T-VEC 并不无需在复合物质中都复制并诱因这些复合物质激发粒复合物质-巨噬复合物质集落诱因因子（GM-CSF），当这些复合物质裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（新的）专用病人在末期前列腺癌的良好引起了最常的瞩目，大家都在翘首期待 III 期药理学实验的验证结果，鉴于前期实验掩蔽到的不好事件更为严重影响患儿生活密度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视共存密度的风险评估。

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主编： 汪宇慧